Tras la reunificación del fútbol chileno ocurrida un año atrás, camiseta de la roma en 1927 Colo-Colo comenzó su participación en la Liga Central de Football. En la Asociación de Football de Santiago, nombre que adoptó la competición en 1930, Colo-Colo permaneció hasta 1933, temporada en la que se retiró para formar la Liga Profesional de Football, luego de disputar solo dos encuentros por la División de Honor de la AFS. Además, Marco Etcheverry, con Bolivia en Estados Unidos 1994, y Andrés Scotti, con Uruguay en 2010, disputaron una Copa del Mundo con sus respectivas selecciones siendo integrantes del plantel de honor del club. Pero después de esto vinieron 2 derrotas inesperadas que dejaron al equipo de Pizzi al borde de la eliminación, tras caer por 3-0 ante Paraguay de local y 1-0 con Bolivia de visita. La primera aparición de la Selección Juvenil fue en el Sudamericano de 1954 donde no superó la primera fase luego de sendos empates con Uruguay y Chile más una victoria ante Ecuador; en Colombia 1964 remató tercera. La primera sorpresa de la ronda fue la eliminación de España ante Francia, que había tenido una complicada clasificación en la fase de grupos.
El Carabanchel experimenta entonces una mejoría, y consigue terminar en tercera posición del grupo madrileño en 1990. Tras varias temporadas irregulares, en 1994/95 logra clasificarse para la fase de ascenso a Segunda B, cayendo finalmente ante la Cultural Leonesa. Mar Prieto es otra de las máximas goleadoras del equipo, pero no hay estadísticas de su paso por el Atlético Villa de Madrid. Debido a las grandes deudas que acumuló el club al término del torneo promocional, tuvo la necesidad de vender el 51% de sus acciones, las mismas que fueron entregadas al vicepresidente del Atlético Chalaco encabezados por Omar Marcos Arteaga, quienes decidieron hacerse cargo de la institución. Lizardo Garrido y Marcelo Ramírez son además quienes más campeonatos han conseguido en total, con 15 trofeos cada uno. Lizardo Garrido tiene el récord de presencias en la Copa Libertadores con 67 encuentros. Su mejor participación en la Liga Metropolitana aconteció en 1925, temporada en la que se consagró campeón invicto con un rendimiento de 10 victorias y 1 empate en 11 encuentros. En tanto, su peor participación fue en 1931 al finalizar en la tercera posición del torneo con un 57,14 % de rendimiento.
Dentro de esta se consagró campeón en 33 oportunidades, realizando su mejor campaña en 1941, temporada en la que consiguió el campeonato de manera invicta con un 88,23% de rendimiento. No obstante, cabe mencionar que el 13 de junio de 1926 Colo-Colo cayó por 2-3 frente a Magallanes, resultado que, si bien ha sido referencial en la historia de ambos clubes, fue anulado de manera oficial por la Liga Metropolitana. Con respecto a la representación en Copas del Mundo, Colo-Colo es el único club chileno en haber representado a la selección en todos los mundiales disputados por Chile. Otra de las innovaciones que Platko trajo al medio chileno fue el marcaje personal con la posición de «half-policía» (denominación que recibió en Chile el encargado de marcar al centrodelantero rival), siendo un gran exponente José Pastene. Además de poseer el récord de títulos obtenidos en Chile, Colo-Colo se ubica en la primera posición de la clasificación histórica del fútbol chileno. El arquero David Ospina detuvo el disparo de Jordan Henderson, pero Mateus Uribe y Carlos Bacca fallaron sus respectivos tiros, camisetas fútbol con lo que Inglaterra ganó la tanda 4:3 y eliminó a Colombia del Mundial. El plantel que se consagró campeón en la Copa América 2015 tuvo entre sus filas a dos jugadores de Colo-Colo: El arquero Paulo Garcés, y el volante Jean Beausejour.
Por disposición de la ANFP, el plantel debe utilizar al menos 1890 minutos a juveniles chilenos (nac. Bravo y Vidal como canteranos, volvieron a ser partícipes del plantel que se consagró campeón. Durante los primeros años de existencia del club, las funciones de entrenador o director técnico fueron desempeñadas por David Arellano, capitán del equipo, quien se encargaba de dirigir los entrenamientos, así como de la preparación de jugadas, el análisis de los equipos rivales y la disposición de los futbolistas en el campo de juego. Hacia finales de los años 1930, fue contratado el también húngaro Francisco Platko, quien introdujo en Chile el sistema táctico de la «WM», que consistía en un esquema compuesto por tres defensas, dos volantes defensivos, dos mediapuntas o volantes de salida y tres delanteros, causando gran revuelo por lo revolucionario que resultaba para la época. Rafael Campanero Guzmán es el presidente más laureado de la historia del club, además del que más tiempo ha estado al frente de la presidencia de la entidad blanquiverde: 12 años.
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